Prevax - Informações, especialistas e perguntas frequentes

Indicações de Prevax
Este produto está indicado como antídoto aos efeitos provocados pelos antagonistas do ácido fólico, tais como: metotrexato, pirimetamina ou trimetoprima; como resgate após terapia com altas doses de metotrexato em osteossarcoma e na prevenção de efeitos colaterais graves causados por uma superdose de metotrexato. Para tratar reações severas de doses médias e moderadas de metotrexato usado para esquemas de tratamento de diversas formas de câncer tóxico. No tratamento de anemias megaloblásticas por deficiência de ácido fólico associadas com deficiência nutricional, gravidez, alcoolismo, idosos (melhora dos sintomas psíquicos da deficiência de folatos), pacientes com problemas hepáticos (cirrose e hepatopatias crônicas). O folinato cálcico também pode ser utilizado como pré-tratamento seguido de fluorouracila para prolongar a sobrevida do paciente em tratamentos paliativos para câncer colorretal avançado.


Contra-Indicações de Prevax
Este produto está contra-indicado para pacientes com anemias perniciosas e outras anemias megaloblásticas secundárias à carência de cobalaminas (vitamina B12). Uma remissão hematológica parcial poderá ocorrer enquanto manifestações neurológicas continuarem a progredir.

Armacocinética
Absorção e distribuição: O folinato cálcico é rápida e extensivamente convertido a outros derivados do ácido tetra-hidrofólico, incluindo o 5-metil-tetra-hidrofolato, que é a forma principal de transporte e armazenamento do folato no organismo. Após administração oral, o folinato cálcico é rapidamente absorvido e entra no conjunto dos folatos reduzidos do organismo. O início da ação se dá em 20 a 30 minutos, com o pico sérico médio de folato ocorrendo dentro de, aproximadamente, 1,72 horas. Após administração intramuscular, o início da ação ocorre dentro de 10 a 20 minutos, enquanto que, após injeção intravenosa, os picos de concentração média ocorrem em 10 minutos e o início da ação dentro ou menos que 5 minutos. A solução parenteral fornece biodisponibilidade igual aos comprimidos. A absorção oral de folinato cálcico é saturável em doses superiores a 25 mg. A biodisponibilidade aparente de folinato cálcico é de 97% para 25 mg, de 75% para 50 mg e 37% para 100 mg. O ácido tetra-hidrofólico e seus derivados são distribuídos por todos os tecidos do organismo; o fígado contém em torno de metade das reservas totais de folatos do organismo. Eles também atravessam a barreira hemato-encefálica em quantidades moderadas. FORMATO: 140 x 340 mm COR: Pantone Black Modelo de Bula: 2lcvin3 Código: 4678 Metabolismo: O folinato cálcico é metabolizado pela rota hepática principalmente em 5-metil-tetra-hidrofolato (ativo). Após administração oral, ele é substancialmente (mais que 90%) e rapidamente (dentro de 30 minutos) metabolizado. Quando administrado via parenteral, o metabolismo é menos extensivo (aproximadamente 66% após administração intravenosa e 72% após via intramuscular). Meia-vida: A meia-vida do folato total sérico reduzido pelas vias intramuscular, intravenosa ou oral é de 6,2 horas. A duração da ação é de 3 a 6 horas por quaisquer das vias de administração. Excreção: O folinato cálcico é excretado principalmente pela urina (de 80 a 90% da dose administrada) na forma de metabólitos. A excreção fecal é de 5 a 8%.


Como Usar (Posologia)
Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de materiais particulados ou descoloração, antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem. Resgate de folinato cálcico após terapia com altas doses de metotrexato: As recomendações para o resgate de folinato cálcico são baseadas nas doses de metotrexato de 12 a 15 mg/m2 administradas por infusão intravenosa durante 4 horas. O resgate de folinato cálcico é feito com doses de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2), a cada 6 horas (totalizando 10 doses), iniciando-se 24 horas após o início da infusão de metotrexato. Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, o folinato cálcico deve ser administrado parenteralmente. Os níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia. Quando da administração de folinato cálcico, a hidratação e a alcalinização urinária (pH de 7,0 ou mais) devem ser continuadas até que o nível de metotrexato esteja abaixo de 5 x 10-8M (0,05 micromolar). A dose de folinato cálcico deve ser ajustada, ou o resgate de folinato cálcico prolongado, baseados nas seguintes recomendações: Pacientes que apresentarem atraso na eliminação inicial do metotrexato são susceptíveis a desenvolver insuficiência renal reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de PREVAX (Folinato Cálcico), esses pacientes necessitam de contínua hidratação e alcalinização urinária, além de monitorização hídrica e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até menos de 0,05 micromolar e a insuficiência renal estar normalizada. Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de metotrexato ou alterações na função renal após a administração de metotrexato, que são significantes mas menos severas que as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com toxicidade clínica significativa. Caso tal toxicidade seja observada, a terapia de resgate com PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses durante 84 horas). A possibilidade do paciente estar recebendo outra medicação que interaja com metotrexato (p.e. medicamentos que possam interferir com a eliminação do metotrexato ou com a ligação à albumina sérica) deve ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais ou toxicidade clínica forem observadas. Alteração da eliminação de metotrexato ou superdose inadvertida: O resgate de PREVAX (Folinato Cálcico) deve começar tão logo quanto possível após uma superdose inadvertida de metotrexato e dentro de 24 horas após a administração do mesmo, quando houver excreção retardada. PREVAX (Folinato Cálcico) 10 mg/m2 deve ser administrado por via IM, IV ou oral, a cada 6 horas, até que o nível sérico do metotrexato seja inferior a 10-8M. Na presença de toxicidade gastrintestinal, náusea ou vômito, PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser administrado parenteralmente. Não administrar folinato cálcico intratecalmente. Níveis de creatinina sérica e metotrexato devem ser determinados em intervalos de 24 horas. Caso após 24 horas o nível de creatinina sérica aumente 50%, ou o nível de metotrexato seja maior que 5 x 10-6M ou após 48 horas seja maior que 9 x 10-7M, a dose de PREVAX (Folinato Cálcico) deve ser aumentada para 100 mg/ m2 IV, a cada 3 horas, até que o nível de metotrexato seja inferior a 10-8M. Hidratação (3 L/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio devem ser empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter um pH urinário de no mínimo 7,0. Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: Deve administrar-se até 1 mg diário parenteralmente. Não há evidências de que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior eficácia; além disso, a perda de folato na urina torna-se quase que logarítmica conforme a administração excede 1 mg. Câncer de cólon e reto avançado: É recomendada a administração de 200 mg/m2 de PREVAX (Folinato Cálcico) por injeção intravenosa lenta, seguida por 5-fluorouracila a 370 mg/m2 também por injeção intravenosa lenta, por 5 dias consecutivos. O folinato cálcico não deve ser colocado na mesma infusão que o fluorouracila, pois pode formar um precipitado. Este tratamento pode ser repetido em intervalos de 4 semanas (28 dias), desde que o paciente esteja completamente recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento anterior. Nos tratamentos subseqüentes, a dose de 5-fluorouracila deve ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o tratamento anterior. A dose diária de 5-fluorouracila deve ser reduzida em 20% para pacientes que apresentarem moderada toxicidade hematológica ou gastrintestinal durante algum ciclo anterior, e em 30% para pacientes que apresentarem toxicidade severa. Para pacientes em que não foram observadas reações de toxicidade durante tratamentos anteriores, a dose de 5-fluorouracila pode ser aumentada em 10%. As doses de folinato cálcico não são ajustadas pela toxicidade. Reconstituição do pó liófilo injetável: PREVAX (Folinato Cálcico) não contém conservantes. Reconstituir com água para injeção. A solução resultante é estável por 24 horas à temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC) e protegida da luz.


Conduta Na Superdose
Quantidades excessivas de folinato cálcico podem anular o efeito Quimioterapêutico dos antagonistas do ácido fólico. O folinato cálcico é similar ao ácido fólico, solúvel em água e Rapidamente excretado na urina. o ácido fólico tem toxicidade Aguda e crônica baixas no homem. não relatou-se reações adversas Em adultos após ingestão de 400 mg/dia durante 5 meses Ou 10 mg/dia durante 5 anos. Não são necessárias medidas específicas de tratamento.


Informações ao Paciente
Ação esperada do medicamento: PREVAX (Folinato Cálcico) é indicado na redução da toxicidade ao metotrexato em pacientes que estejam sendo tratados com esta droga, ou quando a eliminação do metotrexato esteja prejudicada, ou ainda quando se esteja frente a uma superdose de metotrexato. Este produto pode também ser indicado em casos de anemias megaloblásticas, devido à deficiência de ácido fólico. Cuidados de armazenamento: PREVAX (Folinato Cálcico) 3 mg/ 1 ml solução injetável deve ser mantido refrigerado (2oC a 8oC) e protegida da luz até o momento do uso. PREVAX (Folinato Cálcico) 50 mg liofilizado pode ser mantido à temperatura ambiente e protegido da luz. Este produto não contém conservantes. Após a diluição, é estável por 24 horas à temperatura ambiente. PREVAX (Folinato Cálcico) em comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente e protegido da luz. Prazo de validade: Desde que sejam observados os devidos cuidados de armazenamento, PREVAX (Folinato Cálcico) liofilizado e comprimidos apresentam validade de 36 meses e a solução injetável de 24 meses. Gravidez e lactação: Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Este produto poderá ser administrado durante a gravidez somente se for absolutamente necessário. Informe ao médico se está amamentando. Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Reações adversas: Podem ocorrer reações alérgicas desagradáveis no caso de pacientes hipersensíveis ao ácido fólico. Informar ao médico o aparecimento de reações desagradáveis. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe seu médico caso esteja tomando alguma outra medicação. Nenhum outro medicamento deve ser tomado sem o consentimento de seu médico. Contra-indicações e precauções: Este produto está contraindicado nas anemias perniciosas por carência de cobalaminas (vitamina B12). NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.


Informações Técnicas
MODO DE AÇÃO PREVAX (Folinato Cálcico) é uma mistura de diasteroisômeros do ácido tetra-hidrofólico, uma coenzima essencial para a síntese de ácidos nucleicos. O composto biologicamente ativo é o L-isômero, conhecido como ácido folínico ou fator citrovorum. Devido sua rápida conversão para outros derivados do ácido tetra-hidrofólico, o folinato cálcico é um potente antídoto para os efeitos tóxicos que atingem os sistemas hematopoiético e reticuloendotelial causados pelos antagonistas do ácido fólico (metotrexato, pirimetamina e trimetoprima). Ele também demonstrou ser eficaz na correção de diversas anemias megaloblásticas e macrocíticas por deficiência de folato. Em alguns tipos de cânceres, postulou-se que o folinato cálcico entra e "resgata" células normais dos efeitos tóxicos dos antagonistas do ácido fólico, preferencialmente as células tumorais, devido à diferença de mecanismo de transporte de membrana; este conceito é a base da terapia de alta dose de metotrexato com "resgate de folinato cálcico". O folinato cálcico administrado em tempo apropriado resgata as células da medula óssea e gastrintestinais do metotrexato, mas não tem efeito aparente ou nefrotoxicidade preexistente ao metotrexato. Devido não necessitar de redução pela diidrofolato redutase como o ácido fólico, o folinato cálcico não é afetado pela inibição desta enzima pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato redutase). Esta permite a síntese de purina e timidina e eventualmente podem ocorrer a síntese de proteínas do DNA e RNA.


Interações Medicamentosas
Folinato cálcico/fenobarbital/fenitoína/primidona: amplas doses de folinato cálcico podem inibir os efeitos anticonvulsivantes destes medicamentos e aumentar a freqüência de convulsões em crianças susceptíveis. Folinato cálcico/fluorouracila: o uso concomitante de folinato cálcico pode aumentar os efeitos tóxicos da flourouracila. Um ajuste de dosagem pode ser necessário (vide Advertências). Folinato cálcico/metotrexato via intratecal: estudos preliminares em animais e humanos mostraram que pequenas quantidades de folinato cálcico administradas sistemicamente entram inicialmente no SNC como 5-metiltetra- hidrofolato e, em humanos, permanecem de 1 a 3 ordens de magnitude menores que as concentrações de metotrexato usuais administradas intratecalmente.


Laboratório
Laboratórios Biosintética Ltda.


Precauções
Gerais: Após a quimioterapia com antagonistas do ácido fólico, a administração parenteral de folinato cálcico é preferível à dose oral quando houver a possibilidade do paciente vomitar e não absorver o folinato cálcico. O folinato cálcico não exerce efeito sobre outras toxicidades relacionadas ao metotrexato, como a nefrotoxicidade resultante da precipitação da droga nos rins. Quando o resgate de folinato cálcico é usado em conjunto com terapia de altas doses de metotrexato, as drogas devem ser administradas apenas por médicos experientes em quimioterapia de câncer, em centros onde estejam disponíveis equipamentos para medidas da concentração sanguínea de metotrexato. O folinato cálcico é normalmente eficaz contra a toxicidade severa do metotrexato nestes regimes, mas suas reações tóxicas podem ocorrer mesmo com a terapia com folinato cálcico, especialmente quando a meia-vida do metotrexato está aumentada (p.e. disfunção renal). Por isso, é extremamente importante que o folinato cálcico seja administrado até que a concentração sanguínea do metotrexato decaia a concentrações não-tóxicas. Ele deve ser usado com cautela como resgate dos efeitos de altas doses de metotrexato quando problemas médicos posteriores existirem: acidúria (pH da urina menor que 7), ascite, desidratação, obstrução gastrintestinal, efusão pleural ou peritoneal. Monitorização de pacientes que recebem altas doses de metotrexato: As determinações dos clearances de creatinina são recomendadas antes do início da terapia com altas doses de metotrexato com resgate com folinato cálcico ou se a concentração de creatinina sérica tiver aumentado 50% ou mais. As concentrações de metotrexato sérico devem ser determinadas a cada 12-24 horas após administração de altas doses da droga, a fim de determinar a dose e a duração do tratamento com folinato cálcico necessárias para manter o resgate. Em geral, a monitorização deve continuar até as concentrações estarem menores que 5 x 10-8M. As concentrações de creatinina sérica devem ser determinadas antes e 24 horas após cada dose de metotrexato, até as concentrações plasmáticas ou séricas de metotrexato serem menores que 5 x 10-8M, para detectar-se o desenvolvimento de disfunção renal e toxicidade esperada do metotrexato. O pH da urina deve ser determinado antes de cada dose de terapia de altas concentrações de metotrexato e aproximadamente a cada 6 horas do resgate completo de folinato cálcico, até as concentrações séricas ou plasmáticas de metotrexato estarem menores que 5 x 10-8M. O pH deve permanecer maior que 7,0 para minimizar o risco de nefropatia causada pela precipitação de metotrexato seus metabólitos na urina.

Advertências
Durante o tratamento de superdose acidental dos antagonistas do ácido fólico, o folinato cálcico deve ser administrado o mais rápido possível. À medida que o intervalo de tempo entre a administração dos antagonistas do ácido fólico (p.e. metrotexato) e do resgate de folinato cálcico aumenta, a eficácia do folinato cálcico na contenção da toxicidade hematológica diminui. Pacientes recebendo folinato cálcico como resgate aos efeitos tóxicos do metotrexato devem estar sob supervisão de um médico experiente em terapias de altas doses de metotrexato. Além disso, o folinato cálcico deve ser usado com cuidado na presença de disfunção renal ou efusão peritoneal ou pleural, devido tais problemas poderem afetar a excreção do metotrexato. A monitorização da concentração sérica do metotrexato é essencial na determinação da dose ótima e duração do tratamento com o folinato cálcico. A excreção retardada de metotrexato pode ser causada por um acúmulo de fluidos no terceiro compartimento (p.e. ascites, efusão pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Sob estas circunstâncias, doses maiores de folinato cálcico ou administração prolongada podem ser indicadas. Doses maiores que as recomendadas para uso via oral devem ser administradas via intravenosa. Se o metotrexato for administrado intratecalmente como terapia local e a folinato cálcico for administrada concomitantemente, a presença de tetra-hidrofolato, que difunde rapidamente para o fluido cérebro-espinal, poderá anular o efeito antineoplásico do metotrexato. O folinato cálcico intensifica a toxicidade da 5-fluorouracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente, a dosagem da 5-fluorouracila deve ser menor que a usualmente administrada. A terapia com folinato cálcico mais 5-fluorouracila não deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer intensidade, até que estes sintomas estejam completamente resolvidos. O folinato cálcico não está recomendado para o tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblásticas secundárias à perda de vitamina B12, pois, embora ela possa produzir uma remissão hematológica, as manifestações neurológicas continuam a progredir. Pacientes com diarréia devem ser monitorados com atenção especial até a mesma ter sido resolvida, pois pode ocorrer uma deterioração clínica rápida levando à morte do paciente. Pacientes idosos e/ou debilitados mostraram ser susceptíveis de grande toxicidade gastrintestinal severa. Convulsões e/ou síncopes foram raramente reportadas em pacientes com câncer recebendo folinato cálcico, normalmente em associação com a administração de fluoropirimidina, e, mais comumente naqueles com metástases no SNC ou outros fatores predispostos, mas, entretanto, uma relação causal não foi estabelecida. Folinato cálcico oral: Mortes por enterocolite severa, diarréia e desidratação têm sido reportadas em pacientes idosos recebendo folinato cálcico e fluorouracila semanalmente. Granulocitopenia e febre concomitantes estavam presentes em alguns dos pacientes. Gravidez e lactação: Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com folinato cálcico. Não se tem conhecimento se o folinato cálcico pode causar dano fetal quando administrado a pacientes grávidas ou afetar a capacidade reprodutora. Por isso, o folinato cálcico só deve ser administrado a pacientes grávidas se realmente necessário. Pacientes com suspeita de gravidez não devem ser iniciadas no tratamento com folinato cálcico até a gravidez ser descartada e devem ser alertadas quanto aos sérios riscos para o feto se engravidarem durante o tratamento. Não se tem conhecimento se esta droga é excretada pelo leite materno. Devido diversas drogas serem excretadas pelo leite materno, deve-se ter precaução ao administrar folinato cálcico a mulheres em fase de lactação. Uso pediátrico: O folinato cálcico pode aumentar a freqüência de convulsões em crianças susceptíveis pela inibição dos efeitos anticonvulsivantes dos barbituratos, hidantoína e primidona (vide interações medicamentosas). O pó liofilizado deste produto, quando reconstituído com um diluente contendo álcool benzílico, não deve ser administrado em recém-nascidos e prematuros. Uso em idosos: Não existem informações específicas sobre o uso de folinato cálcico em pacientes geriátricos. Contudo, estes pacientes são mais susceptíveis a terem uma disfunção renal idade-relacionada, podendo requerer ajustes de dosagem para os pacientes recebendo resgate de folinato cálcico. Uso em pacientes com disfunção renal: O risco da toxicidade pelo metotrexato está aumentado, podendo ocorrer acúmulo do mesmo devido sua eliminação estar prejudicada; até mesmo pequenas doses de metotrexato podem levar a uma mielossupressão e mucosite severas. Assim, doses maiores e/ou aumento da duração do tratamento com folinato cálcico podem ser necessários, acompanhados de cuidadosa monitorização das concentrações de metotrexato.


Efeitos Colaterais de Prevax
Sensibilização alérgica incluindo reações anafilactóides e urticária foram reportadas após a administração tanto de folinato cálcico oral quanto parenteral. Relatou-se também trombocitose em pacientes recebendo folinato cálcico durante infusão intra-arterial de metotrexato.