O que é a deficiência de alfa-1 antitripsina?

É a redução na produção de alfa-1 antitripsina (alfa-1-AT). Às vezes, a produção é normal, mas a enzima é prejudicada e não funciona adequadamente. Em ambas as situações, a perda da função desta enzima pode causar doenças decorrentes da atividade poteasa excessiva.

Em condições normais, os tecidos do sangue e corpo é uma potente enzima conhecida como proteases (facilitar a ruptura das proteínas), que desempenha papéis importantes na defesa contra infecções e processos inflamatórios. Estas proteases devem ser cuidadosamente reguladas, pois um excesso de atividade pode causar a destruição de proteínas causando danos a diversos órgãos. Para controle, sangue e outros tecidos têm enzimas com atividade inibitória de protease, que impedem a ação excessiva do mesmo e seus efeitos potencialmente prejudiciais. O inibidor de protease principal no sangue é a alfa-1 antitripsina e sua principal função é proteger os tecidos da atividade excessiva de proteases.

Alfa-1 AT é um grupo familiar inibidor da protease do soro. Estas enzimas têm um papel importante no controle do sangue na inflamação, coagulação e mecanismos de reparo do organismo. A maioria dos alfa-1 AT é produzido no fígado. Os pulmões e o fígado são os órgãos principais que são danificadas quando há deficiência de alfa-1-AT.

Que as pessoas estão em risco para a doença?

A deficiência de alfa-1 AT é uma doença genética que afeta ambos os sexos. Déficit é um dos mais comum em caucasianos. A doença é disseminada por toda a Europa, mas varia de uma região para outra. Formas graves da doença são mais comuns nas áreas costeiras do noroeste da Europa, incluindo as Ilhas Britânicas. A freqüência máxima é encontrado na Escandinávia (1 caso por 6.000 habitantes).

Qual é a alteração genética que afeta a doença?

A deficiência de alfa-1 AT é uma doença hereditária, devido à presença de um gene defeituoso no cromossomo 14. Um gene é a parte do DNA dos cromossomos, localizado no núcleo da célula, que codifica a síntese de uma determinada proteína.

Foram descritas cerca de 70 variantes diferentes de alfa-1-AT. Em testes de laboratório, uma variante normal da alfa-1 AT é dado o nome da variante da M. As duas mais importantes variantes anormais são chamados de variantes S e Z. Estas variantes S e Z correspondem a moléculas de alfa-1 AT de baixa qualidade, a atividade antiprotease baixa, determinando um déficit funcional de alfa-1 AT. Cada pessoa recebe dois cromossomos 14 (um do pai e um da mãe), uma pessoa normal é qualificado Pimm. Pi significa inibidor da protease (do Inglês inibidor de protease).

Algumas pessoas têm dois desses genes anormais, ou PiZZ MIJO ou um de cada, PiZS. Eles são conhecidos como homozigotos e têm a doença. Outras pessoas têm um gene anormal e um gene normal, por exemplo: PIMS ou PiMZ. Eles são conhecidos como heterozigotos, e sem a doença, mas são portadores do mesmo.

Os genes que codificam a alfa-1 AT são co-dominantes, isto é, cada gene é responsável por produzir 50% do total de alfa-1 AT. Um gene defeituoso, o tipo de PiZ, só produz 10% do gene normal que produz o tipo de PIM.

Pessoas com PiZZ genótipo têm apenas 15-20% dos níveis sanguíneos de alfa-1 AT em relação às pessoas normais, o que causa doença grave. Pessoas com genótipo PiMZ muitas vezes têm níveis de alfa-1 AT cerca de 60% dos valores normais (50% do gene M e 10% do gene Z), que geralmente é suficiente para prevenir a doença . Pessoas com genótipo MIJO têm uma deficiência menos severa, com níveis de alfa-1 AT cerca de 60-70% do normal. Complicações pulmonares podem ocorrer, e lesões raras do fígado.

Qual é o curso da doença?

O curso da doença depende muito do genótipo que determina o déficit e, portanto, a quantidade e a qualidade de alfa-1 AT produzido. Mas mesmo as pessoas com o mesmo genótipo mostram expressão altamente variável da doença.Como já mencionado, a deficiência de alfa-1 AT afeta principalmente os pulmões e o fígado.

• Nos pulmões, a doença predispõe à enfisema, uma doença crônica e progressiva dos pulmões. Este tipo de enfisema é geralmente detectado em 30-40 anos em fumantes e em pacientes com 50-65 anos de idade não-fumantes. O enfisema, muitas vezes piora ao longo dos anos, levando à insuficiência respiratória e morte prematura nos próximos 15-20 anos.
• A evolução do dano hepático é mais difícil de prever.
• Às vezes, causa icterícia e outras doenças do fígado em recém-nascidos.
• Alguns recém-nascidos e bebês desenvolvem rapidamente doença hepática progressiva, mas geralmente melhoram espontaneamente.
• Uma minoria de crianças com este problema, a doença hepática significativa se desenvolve antes dos 20 anos.
• Mesmo na idade adulta, problemas de fígado podem ocorrer nesses pacientes, embora raros.
• Apenas uma minoria destes pacientes com deficiência de alfa-1-AT, mesmo aqueles com deficiência severa (PiZZ), eventualmente, desenvolve cirrose hepática.

Quais são os sintomas de deficiência de alfa-1 AT?

Doença respiratória

A deficiência de alfa-1 AT predispõe a lesão progressiva do tecido pulmonar pela atividade da protease, especialmente quando adicionado a fatores contribuintes, como tabagismo. A fumaça do cigarro é um forte estímulo da atividade da protease, acelerando o dano que ocorre nos pulmões.

A deficiência de alfa-1 AT produz enfisema uma doença pulmonar crônica caracterizada pela destruição das paredes alveolares e aumento anormal e permanente dos bronquíolos respiratórios e sacos alveolares. Nesta doença, enfisema, estas áreas geralmente estão localizados nas bases dos pulmões, embora normalmente o enfisema seja difuso.

Pessoas afetadas, especialmente os fumantes, queixam-se de dispnéia , progressiva aos esforços.

Doença hepática

Em pacientes com PiZZ genótipo, que estão em risco da doença hepática Garve, as moléculas de alfa-1 AT estão com defeito e se acumulam nas células do fígado, produzindo efeitos tóxicos.

Doença hepática na infância

O déficit de alfa-1 AT é a doença hepática hereditária mais comum na infância. Os primeiros sintomas são icterícia, fezes claras, tendência ao sangramento e aumento do fígado, todos os sinais de doença hepática em si. Esta síndrome clínica é conhecida como a hepatite neonatal, e costuma aparecer entre 4 dias e 6 semanas.

Alguns desses bebês desenvolvem de forma fulminante, com falência do fígado e cirrose. A maioria destes bebês, felizmente, espontaneamente desenvolvem-se bem, e icterícia desaparece com normalização das provas de função hepática, e eles não necessitam de tratamento urgente.

Ao final da infância (10-15 anos), alguns pacientes com deficiência de alfa-1 podem desenvolver sinais de AT doença hepática crônica e insuficiência hepática. Algumas dessas crianças podem ter tido icterícia ou outros problemas do fígado logo após o nascimento. As manifestações clínicas são semelhantes aos de outras doenças hepáticas: dor abdominal, icterícia, prurido (coceira do corpo), inchaço dos tornozelos (edema) ou no abdômen (ascite), aumento do fígado e baço, e assim por diante. Em casos graves, pode causar sangramento gastrointestinal, estupor e coma.

Doença hepática em adultos

Sintomas de doença hepática em adultos com deficiência de alfa-1 são semelhantes aos que ocorrem AT em crianças mais velhas, embora a doença possa levar anos para se manifestar. Os sintomas são os mesmos que na cirrose hepática devido a: icterícia, inchaço abdominal, sangramento gastrointestinal e, finalmente, coma hepático. A deficiência de alfa-1 AT está associada com um risco aumentado de carcinoma hepatocelular (câncer de fígado). Este câncer pode ser a primeira manifestação da doença.

Manifestações clínicas em portadores da doença

Não está claro que os portadores da doença, isto é, aqueles com um gene defeituoso e um gene normal, estão predispostos a doença hepática. É possível que algumas doenças do fígado de origem desconhecida estão associados a esta situação. É mesmo possível que os baixos níveis de alfa-1 AT aumentem a susceptibilidade ou piorem o curso da doença hepática devido a outras causas, como infecções virais (hepatite) ou álcool.

Como você diagnostica a deficiência de alfa-1 AT?

Tal como acontece com todas as doenças raras, um dos fatores mais importantes é que o médico considere o diagnóstico. Assim, doenças do fígado são raras em crianças, para que esta possibilidade é considerado rápido. Mas em adultos é mais fácil passar despercebido, porque há outras causas comuns de doença hepática. Pensa-se que muitos casos passam despercebidos, e apenas uma minoria é diagnosticada.

Diante de um enfisema pulmonar ou rapidamente progressivo, em uma idade precoce deve sempre ser suspeitado.

Uma vez considerado um possível diagnóstico, a confirmação é fácil com um exame de sangue e medição dos níveis de alfa-1 AT. Às vezes é uma descoberta casual, como visto no perfil de proteínas (análise de proteínas do sangue) a ausência da banda de alfa-1-globulinas.

A fenotipagem é um exame de sangue que determina os tipos ou variantes da proteína alfa-1 AT circulando no seu sangue pela técnica de eletroforese. Este teste é importante para detectar portadores de genes defeituosos, porque às vezes eles podem ter níveis normais de alfa-1-AT em seu sangue. Variantes da alfa-1 AT fenótipos são identificadas como (Pi * ou inibidor de protease), com letras do alfabeto.

O próximo passo é identificar o genótipo, ou variantes exata de alfa-1-AT. Isto pode ser feito a partir de uma biópsia do fígado ou análise de sangue.

Testes de membros da família e aconselhamento genético

Você deve rever as famílias dos afetados, incluindo a análise dos níveis de alfa-1-AT, para oferecer aconselhamento genético. Diagnóstico pré-natal é possível, mas nenhuma orientação sobre a gravidade desta doença no futuro.

Diagnóstico Diferencial

Em crianças

Doença hepática em recém-nascidos pode ser causada por infecções durante a gravidez ou logo após o nascimento, resultando em hepatite. Outras causas podem ser encontrados na toxicidade de drogas ou doenças hereditárias, incluindo o déficit de alfa-1-AT. Outras doenças hereditárias que causam danos ao fígado incluem alterações no metabolismo de açúcares ou aminoácidos e fibrose cística.

Em casos de icterícia, você deve sempre descartar obstrução do ducto biliar, porque o seu tratamento geralmente é cirúrgico. Nas crianças mais velhas devem ser excluídas doenças que causam a embolia das artérias hepática ou veia portal.

Em adultos

Enfisema, DPOC e em geral em adultos está freqüentemente associado com o tabagismo ou à exposição ocupacional a substâncias tóxicas ou empoeirados. Apenas 1-2% dos casos de enfisema são devido à deficiência de alfa-1-AT. Cirrose e insuficiência hepática em adultos é geralmente devido à hepatite, alcoolismo crônico (viral) ou doença hepática auto-imune e, mais raramente, hemocromatose ou doença de Wilson.

Como o médico pode ajudar?

É improvável que o médico seja envolvido no diagnóstico, dada a raridade da doença.

Doença hepática em crianças são raras, e o paciente deverá ser encaminhado ao pediatra. Hospitalização, pois muitas vezes é necessário fazer um estudo aprofundado. Às vezes pode ser necessário consulta em um centro especializado em doenças do fígado das crianças, geralmente existente apenas nas grandes cidades (hospitais universitários).

Uma vez diagnosticada a doença, o médico pode colaborar ativamente na gestão da doença, mas sob a supervisão do especialista.

Registo, depois de ser diagnosticado, é um dever moral e social, porque quanto mais se reflete com exatidão o número de pessoas com Alfa-1 das nossas regiões e países, mais perto estamos para alcançar as metas de sobrevivência e qualidade de vida das pessoas afetadas, bem como tratamento definitivo.

Uma boa dica

É muito importante parar de fumar. Ou não começar a fumar, se um "screening" da família é detectada a deficiência de alfa-1-AT. Fumar aumenta o risco de ocorrência de lesão pulmonar em pacientes com deficiência de alfa-1 AT.

Qual é o tratamento para a doença?

Não fumar é muito importante para evitar danos nos pulmões.

Terapia específica está disponível, composto por infusão intravenosa do déficit de proteínas. Danos não recuperam, mas você pode evitar uma maior deterioração da função pulmonar. Seus benefícios na doença hepática são menos claros. Não terapia genética são atualmente disponíveis.

Novos tratamentos estão sendo testados, que vão desde o uso de aerosóis para depositar a proteína deficiente nos pulmões, até a terapia genética para introduzir o déficit gene. Infelizmente, até hoje, são mais uma esperança do que uma realidade clínica

O tratamento da doença pulmonar ou hepática é semelhante ao utilizado em doenças devido a outras causas. Vai aliviar os sintomas, aumentar a sobrevida e melhorra a qualidade de vida, mas não interrompe a progressão da doença.

Portanto, se a doença progride e causa sérios danos aos pulmões ou fígado, considere um transplante de pulmão ou fígado.

O déficit de alfa-1 AT é uma doença hereditária na maioria das vezes requer transplante de fígado. No entanto, muito poucas crianças com deficiência de alfa-1 AT necessitam de transplante. Quando necessário, os resultados são geralmente bons, com sobrevivência de 90% no primeiro ano e 80% em 5 anos. Às vezes é necessário o transplante de fígado em adultos, com resultados não tão bons, em parte pela presença de lesão pulmonar associada.

Quem vive com a doença

O prognóstico para pacientes com deficiência de alfa-1 AT geralmente é bom. Muitos pacientes são assintomáticos e não sabem que têm esse problema.

Infelizmente, uma minoria dos pacientes desenvolve doença hepática e / ou pulmonar progressiva, que pode ser muito grave, com sérios danos a estes órgãos e necessidade de transplante. Esses pacientes necessitam de monitorização frequente da função hepática (exames de sangue, ultra-som, etc.) e da função pulmonar (espirometria, radiografia de tórax, tomografia, etc) ..